510.87:544.431.7:577.21

полімеразна ланцюгова реакція; стадія відпалу; оптимальне керування; принцип максимуму Понтрягіна.
polymerase chain reaction; annealing stage; optimal control; the Pontryagin maximum principle.

У роботі застосовано загальну методологію керування для отримання розв’язку задачі оптимального перебігу стадії відпалу у полімеразно-ланцюговій реакції з метою ефективного проведення досліджуваної  а можливістю забезпечення багатостадійного циклічного режиму зміни температури. Досліджувана стадія відпалу повинна відбуватися при певних температурах та на протязі відповідного часу, оскільки в іншому випадку необхідних перетворень молекул ДНК може не відбутися. Використано розроблену модель стадії відпалу полімеразно-ланцюгової реакції, яка враховує співвідношення кількості одноланцюгових ДНК, праймеру, одноланцюгових ДНК зв’язаних з праймером, прямої та зворотньої швидкості реакції для відпалу. У досліджуваній моделі використано рівняння Арреніуса, яке враховує залежність швидкості реакції від абсолютної температури. Застосовано принцип максимуму Понтрягіна до задачі оптимального керування стадії відпалу та сформульовано необхідну умову оптимальності. Розроблено прямий метод чисельного розв’язуваня задачі оптимального керування стадії відпалу, який реалізовано в пакеті Java-класів. У вигляді графіків представлені результати чисельного моделювання задачі оптимального керування стадії відпалу полімеразно-ланцюгової реакції для зміни кількості одноланцюгових ДНК, кількості праймеру, зміни кількості одноланцюгових ДНК, які з’єднані з праймером та оптимального значення температури досліджуваної стадії. Отримані результати чисельного моделювання задачі оптимального керування стадії відпалу полімеразно-ланцюгової реакції допоможуть мінімізувати необхідний час реалізації даної стадії. Побудована таким чином схема задання температури мінімізує необхідний час реалізації стадії відпалу, що в загальному випадку забезпечить досягнення мінімального часу проведення полімеразно-ланцюгової реакції.

In the work the general methodology of control is used for obtaining the solution of the problem of optimal annealing stage in a polymerase chain reaction in order to effectively conduct the study and the possibility of providing a multi-stage cyclic regime of temperature change. The annealing stage should occur at certain temperatures and over time, because otherwise the necessary transformations of DNA molecules may not occur. The developed model of annealing stage of the polymerase chain reaction, which takes into account the ratio of the number of single-stranded DNA, primer, single-stranded DNA bound to the primer, direct and reverse reaction rate for annealing, was used. In the model under study, the Arrhenius equation is used, which takes into account the dependence of the reaction rate on absolute temperature. The principle of Pontryagin's maximum is applied to the problem of optimal control of annealing stage and the necessary optimality condition is formulated. The direct method of numerical solving of the problem of optimal annealing control, which is implemented in the package of Java classes, is developed. In the form of graphs are presented the results of numerical simulation of the problem of optimal control of the annealing stage polymerase chain reaction. The results of numerical modeling of the optimal control of the annealing stage of polymerase chain reaction for changing the number of single-stranded DNA, the number of primers, changes in the number of single-stranded DNA that are connected to the primer and the optimal temperature value of the investigated stage are constructed. The obtained results of numerical simulation of the problem of optimal control of the annealing stage of polymerase chain reaction will help to minimize the necessary time for the implementation of this stage. The scheme of temperature setting thus constructed minimizes the required time of implementation of the annealing stage, which in the general case will ensure the achievement of the minimum time for polymerase chain reaction.

1. Сверстюк А.С., Бігуняк Т.В., Перевізник Б.О. Огляд методів та моделей полімеразно-ланцюгової реакції. Медична інформатика та інженерія, №3, 2014. – С. 97-100.
2. Марценюк В.П., Сверстюк А.С., Кучвара О.М. Задача оптимального керування стадією відпалу полімеразно-ланцюгової реакції. Клиническая информатика и телемедицина. № 12, 2015. – С.47-51. DOI: 10.31071/kit2015.12.04.
3. Aach J., Church G.M. Mathematical models of diffusion-constrained polymerase chainreactions: basis of high-throughput nucleic acid assays and simple self-organizing systems. Journal of Theoretical Biology, 2004, vol. 228, pp. 31-46. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2003.12.003
4.  Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT–PCR. Oxford Journals Science & Mathematics Nucleic Acids Research, vol. 29, no. 900, pp. 45-51. https://doi.org/10.1093/nar/29.9.e45
5. Xiangchun X., Sinton D., Dongqing L. Thermal end effects on electroosmotic flow in capillary. Int. J. of Heat and Mass transfer, 2004, vol. 47, iss. 14-16, pp. 3145-3157. https://doi.org/10.1016/j.ijheatmasstransfer.2004.02.023
6. Stone E., Goldes J., Garlick M. A multi-stage model for quantitative PCR. Mathematical biosciences and engineering, 2000, vol. 00, no. 0, pp. 1-17.
7. Garlick M., Powell J., Eyre D., Robbins T. Mathematically modeling PCR: an asymptotic approximation with potential for optimization Mathematical biosciences and engineering, 2010, vol. 07, no. 2, pp. 363-384. https://doi.org/10.3934/mbe.2010.7.363
8. Lukes D.L. Differential Equations: Classical to Controlled. Academic Press, New York, 1982, vol. 162, 322 p.
9. Piccinini L.C., Stampacchia G., Vidossich G. Ordinary Differential Equations in Rn. Problems and Methods Ordinary. Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, Springer-Verlag, 1984, vol. XII, 385 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-5188-0
10. Macki J., Strauss A. Introduction to Optimal Control Theory. Springer-Verlag, New York, 1982, vol. XIV, 168 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-5671-7
11. Fleming W.H., Rishel R.W. Deterministic and Stochastic Optimal Control. Springer Verlag, New York, 1975, vol. XIII, 222 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-6380-7
12. Kamien M.I., Schwartz N.L. Dynamic Optimization. North-Holland, Amsterdam, 1991, vol. 3, 272 p.
13. Понтрягин Л.С., Болтянский В.Г., Гамкрелидзе Р.В., Мищенко Е.Ф. Математическая теория оптимальных процессов. М., 1983, 393 c.
14. Kelly K., Kostin M. Non-Arrhenius rate constants involving diffusion and reaction.  Journal of Chemical Physics; 1986, vol. 85, iss. 12, pp.7318-7335. https://doi.org/10.1063/1.451371
15. John T. Betts. Practical Methods for Optimal Control Using Nonlinear Programming Society for Industrial and Applied Mathematics, 2001, 190 p.
16. O. von Stryk, R. Bulirsch. Direct and indirect methods for trajectory optimization. Annals of Operations Research, 1992, No. 2,  vol. 37, іss. 1-4, рр. 357-373. https://doi.org/10.1007/BF02071065
17. Arthur E. Bryson, Jr. and Yu-Chi Ho. Applied optimal control. Hal-sted Press, New York, 1975, 481 p.
18. B. C. Fabien, Some tools for the direct solution of optimal control problems. Advances in Engineering Software, 1998. Vol. 29, pp 45-61. https://doi.org/10.1016/S0965-9978(97)00025-2

1. Sverstiuk A.S., Bihuniak T.V., Pereviznyk B.O. Ohliad metodiv ta modelei polimerazno-lantsiuhovoi reaktsii. Medychna informatyka ta inzheneriia, №3, 2014. – S. 97-100.
2. Martseniuk V.P., Sverstiuk A.S., Kuchvara O.M. Zadacha optymalnoho keruvannia stadiieiu vidpalu polimerazno-lantsiuhovoi reaktsii. Klynycheskaia ynformatyka y telemedytsyna. № 12, 2015. – S.47-51. DOI: 10.31071/kit2015.12.04.
3. Aach J., Church G.M. Mathematical models of diffusion-constrained polymerase chainreactions: basis of high-throughput nucleic acid assays and simple self-organizing systems. Journal of Theoretical Biology, 2004, vol. 228, pp. 31-46. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2003.12.003
4.  Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT–PCR. Oxford Journals Science & Mathematics Nucleic Acids Research, vol. 29, no. 900, pp. 45-51. https://doi.org/10.1093/nar/29.9.e45
5. Xiangchun X., Sinton D., Dongqing L. Thermal end effects on electroosmotic flow in capillary. Int. J. of Heat and Mass transfer, 2004, vol. 47, iss. 14-16, pp. 3145-3157. https://doi.org/10.1016/j.ijheatmasstransfer.2004.02.023
6. Stone E., Goldes J., Garlick M. A multi-stage model for quantitative PCR. Mathematical biosciences and engineering, 2000, vol. 00, no. 0, pp. 1-17.
7. Garlick M., Powell J., Eyre D., Robbins T. Mathematically modeling PCR: an asymptotic approximation with potential for optimization Mathematical biosciences and engineering, 2010, vol. 07, no. 2, pp. 363-384. https://doi.org/10.3934/mbe.2010.7.363
8. Lukes D.L. Differential Equations: Classical to Controlled. Academic Press, New York, 1982, vol. 162, 322 p.
9. Piccinini L.C., Stampacchia G., Vidossich G. Ordinary Differential Equations in Rn. Problems and Methods Ordinary. Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, Springer-Verlag, 1984, vol. XII, 385 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-5188-0
10. Macki J., Strauss A. Introduction to Optimal Control Theory. Springer-Verlag, New York, 1982, vol. XIV, 168 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-5671-7
11. Fleming W.H., Rishel R.W. Deterministic and Stochastic Optimal Control. Springer Verlag, New York, 1975, vol. XIII, 222 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-6380-7
12. Kamien M.I., Schwartz N.L. Dynamic Optimization. North-Holland, Amsterdam, 1991, vol. 3, 272 p.
13. Pontriahyn L.S., Boltianskyi V.H., Hamkrelydze R.V., Myshchenko E.F. Matematycheskaia teoryia optymalnykh protsessov. M., 1983, 393 c.
14. Kelly K., Kostin M. Non-Arrhenius rate constants involving diffusion and reaction.  Journal of Chemical Physics; 1986, vol. 85, iss. 12, pp.7318-7335. https://doi.org/10.1063/1.451371
15. John T. Betts. Practical Methods for Optimal Control Using Nonlinear Programming Society for Industrial and Applied Mathematics, 2001, 190 p.
16. O. von Stryk, R. Bulirsch. Direct and indirect methods for trajectory optimization. Annals of Operations Research, 1992, No. 2,  vol. 37, іss. 1-4, рр. 357-373. https://doi.org/10.1007/BF02071065
17. Arthur E. Bryson, Jr. and Yu-Chi Ho. Applied optimal control. Hal-sted Press, New York, 1975, 481 p.
18. B. C. Fabien, Some tools for the direct solution of optimal control problems. Advances in Engineering Software, 1998. Vol. 29, pp 45-61. https://doi.org/10.1016/S0965-9978(97)00025-2